Nature: 突變導致相分離發生紊亂進而引起Rett綜合征

2020-08-10 YQ BioArt

Rett綜合征是一種以女性發病為主的神經系統發育障礙疾病, 屬于X染色體連鎖神經發育性疾病該病。該疾病在女性中的發病率為1/15000~1/10000, 臨床特征表現為智力低下、語言功能喪失等。

Rett綜合征(Rett syndrome,RTT)是一種以女性發病為主的神經系統發育障礙疾病, 屬于X染色體連鎖神經發育性疾病該病。該疾病在女性中的發病率為1/15000~1/10000, 臨床特征表現為智力低下、語言功能喪失、手部刻板動作、步態異常等,目前對于該疾病臨床上尚無有效的治療手段。

近年來的研究表明,Rett綜合征與X染色體上的甲基化CpG結合蛋白2(MeCP2)基因的突變密切相關。MeCP2有兩個主要的結構功能域,甲基化DNA結合域(methyl-DNA binding domain, MBD)和轉錄抑制域( Transcription repression domain, TRD),甲基化DNA結合域可以結合甲基化的DNA,轉錄抑制域可以通過募集轉錄抑制復合物抑制基因表達。該蛋白的序列除了MBD 外,在MBD的兩端各有一個較長的IDR 區域。Rett綜合征病人MeCP2基因的突變大多數都集中在MBD 以及N斷的IDR區域。目前對于該基因的突變如何導致Rett綜合征的發生發展的機制并不明確。

近日,來自MIT的Richard A. Young課題組在Nature雜志發表了題為MeCP2 links heterochromatin condensates and neurodevelopmental disease的文章,從相分離的角度闡述了MeCP2突變導致Rett綜合征的可能原因,為該疾病的治療手段的開發,提供了新的思路。

作者發現首先在小鼠的ESC 細胞中,證實了內源表達水平的MeCP2能夠發生相分離,形成“液滴”,能夠在熒光漂白后迅速恢復。當作者在體外純化MeCP2后,發現在體外MeCP2也能夠發生相分離形成“液滴”,并且這種“液滴”可以相互融合,在熒光漂白后迅速恢復。并且這種“液滴”在加入DNA后,會募集DNA,并且甲基化修飾的DNA會顯著促進MeCP2的相分離。

作者進一步研究了介導該蛋白發生相分離的結構域,發現該蛋白的C端以及N端各有一個IDR區域,可能介導了該蛋白發生相分離。對這兩個IDR區域的截斷以及體外的相分離實驗證實,靠近C端的IDR區域對于MeCP2的相分離起著重要的作用,當截斷靠近C端的IDR區域后,MeCP2蛋白無論在體外還是體外都無法發生相分離,并且失去了抑制轉錄的活性。另外,作者證實了MeCP2的MDB結構域對于MeCP2的相分離有促進作用。由于導致Rett綜合征的MeCP2的突變都集中在MDB以及靠近C短的IDR區域上,作者推測,突變的MeCP2導致Rett綜合征的發生是否是由于這些突變影響了MeCP2的相分離,因此導致了疾病的發生。

作者的實驗證實,這一系列的突變都顯著降低了MeCP2發生相分離的能力。體內的實驗證實,這種突變導致MeCP2在體內的相分離發生紊亂,導致染色質結構、異染色質區域的變化,從而導致大量的基因轉錄水平的變化。這種變化與Rett綜合征患者細胞水平的變化一致。

基于上述的實驗結果,作者提出了這樣一個模型,MeCP2通過其IDR區域以及MBD與DNA結合,共同促進了MeCP2蛋白的相分離。Rett綜合征患者的MeCP2發生突變后,其發生相分離的能力顯著降低,導致細胞內的易染色質區域的變化,從而導致相關基因轉錄的異常,導致疾病的發生。結合該研究為后續的相關的治療手段的開發提供了全新的思路:基于調控相分離的藥物開發可能為神經系統疾病的治療提供新的思路。

早在今年年初,生物物理所李國紅課題組和清華大學李丕龍課題組就在Cell Research雜志發表了題為 Rett syndrome-causing mutations compromise MeCP2-mediated liquid–liquid phase separation of chromatin(https://doi.org/10.1038/s41422-020-0288-7)的文章(詳見BioArt報道:李國紅/李丕龍合作揭示引起Rett綜合征的突變削弱了MeCP2介導的染色質液-液相分離形成),證明了MeCP2可以與核小體串珠形成液-液相分離,而Rett綜合征相關的突變減弱或破壞了MeCP2介導的染色質相分離。也證實了Rett綜合征相關的突變會影響MeCP2的相分離。

另外,六月份 Cell Discovery 發表了來自中國科學院遺傳與發育生物學研究所陸發隆課題組的Correspondence(Rett mutations attenuate phase separation of MeCP2,https://doi.org/10.1038/s41421-020-0172-0),也報道了Rett綜合征相關的突變會影響MeCP2的相分離。此研究方向確實是一大熱點,因此競爭也是激烈而殘酷的。從發表時間看,Cell Research最早,Nature這篇文章最遲,但從投稿時間來看,Nature paper是最早,Cell Research最遲。

原始出處:

Charles H Li, Eliot L Coffey, Alessandra Dall'Agnese, et al.MeCP2 links heterochromatin condensates and neurodevelopmental disease.Nature. 2020 Jul 22. doi: 10.1038/s41586-020-2574-4.



版權聲明:
本網站所有注明“來源:梅斯醫學”或“來源:MedSci原創”的文字、圖片和音視頻資料,版權均屬于梅斯醫學所有,非經授權,任何媒體、網站或個人不得轉載,授權轉載時須注明“來源:梅斯醫學”。本網所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的,且明確注明來源和作者,不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系,我們將立即進行刪除處理。同時轉載內容不代表本站立場。
在此留言
評論區 (1)
#插入話題
  1. 2020-08-10 ms5000002046462755

    受益匪淺

    0

相關資訊

NATURE: 異染色質動態變化影響Rett綜合征患者神經發育

MeCP2的突變會導致Rett綜合征(RTT),這是一種產后進行性神經發育障礙,與嚴重的精神殘疾和自閉癥樣癥狀相關,在患病女孩的幼兒期就有表現。

SB216763對Rett綜合征的有效性

近日,研究人員描述了一種新藥(SB216763)能夠在臨床前模型中減少Rett綜合征特癥狀并激活Rett綜合征特有的休眠神經元

3歲女童“逆生長” 其原因或是只發病于女孩的這種病

在綿陽市安州區秀水鎮朝陽村村民楊小蘭3歲的女兒小尚,相比一兩歲時,語言和運動能力不進反退。

Nat Commun:Rett綜合征新靶點被發現

哈佛干細胞研究所(HSCI)研究人員識別出一種錯誤的信號通路,當錯誤被糾正時,小鼠中Rett綜合征(Rett syndrome)的癥狀得到改善。這些發現可能導向對化合物或藥物的開發,從而使遭受該病影響的孩子們受益。指導這項工作的神經生物學家Jeffrey Macklis說道。 這項研究最近發表于《Nature Communications》期刊,共同第一作者Noriyuki Kishi和Je

Nature:Rett綜合征的發病機制

一項新近發表于Nature(Nature Published online 17 July 2013)的研究顯示,兒童神經發育疾病Rett綜合征是由MeCP2的突變引起的,后者是一種調控神經元中轉錄過程的蛋白。 主要研究者、來自哈佛大學醫學院的Michael Greenberg博士及其同事在MeCP2上發現了一個位點,即threonine 308 (T308),其磷酸化是由神經活性調控的。T

官方江西11选5走势图