Blood:Trib1通過調節Hoxa9的轉錄來促進AML進展

2020-08-10 MedSci原創 MedSci原創

在髓系白血病發生過程中已觀察到Trib1對Hoxa9的密切遺傳作用,其中Trib1過表達可明顯加速Hoxa9誘導的白血病發生。但Trib1如何功能性調節Hoxa9轉錄活性的潛在機制尚不清楚。

中心點:

Trib1可通過降解C/EBPα和修飾與Hoxa9相關的超級增強子來影響髓樣白血病發生中的Hoxa9;

Erg是Trib1和Hoxa9的關鍵靶標,對BRD4抑制有反應,并在白血病發生中起關鍵作用。

摘要:

假激酶Trib1充當髓樣癌基因,將E3泛素連接酶COP1募集到C/EBPa上,并與MEK1相互作用以增強ERK磷酸化。在髓系白血病發生過程中已觀察到Trib1對Hoxa9的密切遺傳作用,其中Trib1過表達可明顯加速Hoxa9誘導的白血病發生。但Trib1如何功能性調節Hoxa9轉錄活性的潛在機制尚不清楚。

在本研究中,Yoshino等證實Trib1調節與Hoxa9相關的超級增強子。

ChIP-seq分析顯示,Erg、Spns2、Rgl1和Pik3cd基因座的超級增強子處的組蛋白H3K27Ac信號增強,且伴隨這些基因的mRNA表達增加。超級增強子活性的修飾主要通過Trib1降解C/EBPa p42來實現,而MEK/ERK通路的貢獻較小。沉默Erg可消除Trib1過表達所獲得的增長優勢,表明Erg是Trib1 /Hoxa9軸的關鍵下游靶標。

此外,用BRD4抑制劑JQ1治療急性髓細胞性白血?。ˋML)細胞在體外和體內均表現為Trib1/Erg依賴性的生長抑制。在人AML細胞系中也觀察到了TRIB1引起的ERG上調,提示Trib1是Hoxa9相關AML的潛在治療靶標。

綜上所述,該研究揭示了在髓樣白血病發生過程中,Trib1調節染色質和Hoxa9驅動的轉錄的新機制。

原始出處:

Seiko Yoshino,et al. Trib1 promotes acute myeloid leukemia progression by modulating the transcriptional programs of Hoxa9. Blood. July 30, 2020.



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