新型內分泌治療助力前列腺癌mHSPC規范化管理

2020-08-10 zack 腫瘤資訊

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一,是歐美國家男性最常見的惡性腫瘤,在腫瘤相關死亡中位列第2位。我國前列腺癌的發病率低于歐美國家,但近年來其檢出率逐年升高,已成為威脅我國男性健康的重要惡性腫瘤。

一、前列腺癌:發病率逐年上升的男性常見惡性腫瘤

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一,是歐美國家男性最常見的惡性腫瘤,在腫瘤相關死亡中位列第2位。我國前列腺癌的發病率低于歐美國家,但近年來其檢出率逐年升高,已成為威脅我國男性健康的重要惡性腫瘤。與歐美前列腺癌人群不同的是,我國初診患者中晚期、轉移性前列腺癌患者(mPC)的比例更高,預后更差。

轉移性前列腺癌的包括mHSPC和mCRPC兩部分。mHSPC是指對雄激素剝奪治療(ADT)有療效應答的轉移性前列腺癌。mCRPC指持續ADT后疾病依然進展的轉移性前列腺癌,即轉移性去勢抵抗性前列腺癌?;颊咭坏┻M入mCRPC階段,預后一般較差。

二、精準識別mPC高危因素,在mHSPC階段及時進行有效干預,是mPC長期獲益的關鍵

在北京、上海和廣州進行的一項研究結果顯示,國內新診斷的前列腺癌患者中,54%的患者在診斷時已發生遠處轉移(包括骨和腹部器官轉移),約38%的患者已發展到mCRPC階段,相當于晚期的晚期。發生遠處轉移的患者,5年相對生存率從未轉移患者的80%降至30%,無進展生存時間是未轉移患者的一半。

mHSPC屬于前列腺癌的晚期階段,若能精準識別mPC的高危因素,在mHSPC階段及時進行有效干預,阻止疾病進展到mCRPC,是mPC長期獲益的關鍵因素。近年國內外指南均認為mHSPC階段的主要治療目標為推遲進展、延長生存。

三、阿比特龍:全源阻斷雄激素生物合成的新型內分泌治療藥物

前列腺癌是一種雄激素敏感性腫瘤,內分泌治療是前列腺癌的重要治療方式,貫穿整個病程。阿比特龍通過抑制雄激素合成通路中關鍵酶CYP17的活性,有效阻斷睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中雄激素的合成,使前列腺癌患者血液和骨髓中的睪酮水平降至檢測下限,且持續維持至治療結束,達到對機體雄激素合成的全面阻斷。作為新型內分泌治療藥物的代表,阿比特龍在晚期前列腺癌的治療業已取得突破性進展,國內外多個權威指南均推薦阿比特龍用于mHSPC及mCRPC的一線/標準方案。

四、LATITUDE研究:阿比特龍可為高危mHSPC患者帶來全面獲益

阿比特龍聯合潑尼松治療高危mHSPC的LATITUDE研究結果證實:較之安慰劑組,阿比特龍聯合潑尼松+ADT(AAP+ADT)顯著延長患者中位OS至53.3個月,使死亡風險下降34%;患者無影像學進展生存時間(rPFS)為33個月,使影像學進展或死亡風險下降53%。

阿比特龍聯合潑尼松+ADT(AAP+ADT)顯著延長患者中位OS至53.3個月,使死亡風險下降34%,阿比特龍聯合潑尼松+ADT顯著延長患者中位rPFS至33個月,使影像學進展或死亡風險下降53%,以阿比特龍方案為基礎的起始治療顯著延緩中位PSA進展至33.2個月,降低PSA進展風險70%,以阿比特龍為基礎的一線治療是高危mHSPC贏得長期生存獲益的重要起點,患者獲益得以延續。

LATITUDE研究開啟了mHSPC的治療新時代,以阿比特龍為基礎的一線治療是高危mHSPC贏得長期生存獲益的重要起點,患者獲益得以延續。自2017年7月該研究結果在ASCO會議上首次發表,阿比特龍就被國內外權威指南共識一致強烈推薦用于高危mHSPC的治療。

五、STAMPEDE研究:阿比特龍在更廣泛mHSPC患者中的作用

近日,《歐洲泌尿外科》雜志發表的一篇最新文獻,引起了前列腺癌領域專家學者的廣泛關注。這篇題為《阿比特龍在“高危”和“低危”轉移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)中的作用》的文獻是STAMPEDE研究的后續結果,文獻揭示:阿比特龍對于mHSPC患者的治療價值可能比過去認為的更高,治療范圍更廣,高?;虻臀HSPC患者皆可受益。

無論高危還是高腫瘤負荷mHSPC,阿比特龍均能降低死亡風險,阿比特龍聯合潑尼松+ADT可使高危mHSPC患者死亡風險下降46%,阿比特龍聯合潑尼松+ADT可使高腫瘤負荷mHSPC患者死亡風險下降40%。

阿比特龍能夠降低低?;颊咚劳鲲L險。按照LATITUDE標準,低?;颊呓M中,阿比特龍聯合潑尼松+ADT療法顯示出了明顯的生存優勢,與對照組相比,可將死亡相對風險顯著降低34%(HR=0.66, 95% CI 0.44-0.98)。

對這項STAMPEDE研究最新結果進行總結可知,含阿比特龍的ADT+AAP療法,適用于比過去所認為更廣泛的mHSPC患者。

六、Hitting hard依然是高危mHSPC治療的核心策略

高危mHSPC患者因病情進展更快、轉移更加迅速。LATITUDE [4-5]研究顯示,存在高危因素的mHSPC患者使用傳統ADT治療,病情進展中位時間僅7.4個月,中位OS僅34.7個月,一旦治療失敗便會進入更為棘手的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)階段。因此,這類患者需要得到更多關注,采取更積極的治療方案。

目前臨床上倡導的“hitting hard”策略,指的正是針對高危mHSPC患者應采取一步到位、重錘猛擊的治療方式,早期即采用更為安全有效的新型內分泌治療,使其病情盡早得到控制,避免或延緩轉入mCRPC階段。大量研究結果顯示,阿比特龍對于高危mHSPC患者療效及安全性顯著,能夠有效推遲患者病情進展,且改善患者生活質量。因此,對于這部分患者,應繼續推行“hitting hard”的治療理念,以使他們更大程度獲益。

七、傳統抗雄藥物諸多弊端,復發耐藥頻現

傳統抗雄藥物作為一種類似物,阻斷雄激素受體(AR)-配體激活過程,抑制 AR 易位到細胞核以及下游信號通路表達,但此法并不能完全阻斷 AR 活性。多項關于晚期前列腺癌患者用藥后睪酮水平的對比研究顯示,ADT+比卡魯胺組、ADT+氟他胺/比卡魯胺組別雖然比單純 ADT 組的睪酮水平有所下降,但是仍不能完全降至零。且傳統抗雄藥物易發生耐藥。一般認為,這些耐藥機制主要是由于 AR 擴增、點突變、AR 剪切突變的表達、瘤內分泌雄激素等原因,由此產生 AR 信號傳導的替代機制,最終使絕大部分前列腺癌患者幾年之內出現復發。另外,一項體外研究證實——長期使用比卡魯胺,比卡魯胺對雄激素的拮抗作用會轉變為激動劑效應。而當轉換成激動劑狀態時,可導致腫瘤退行性變,進一步增殖惡化。

八、2020AUA《晚期前列腺癌指南》最新發布,mHSPC治療重大更新

近日,美國泌尿外科學會(AUA)發布了針對晚期前列腺癌的循證指南,指南中除了細化前列腺特異性抗原(PSA)、影像學檢查等措施以輔助診斷和療效監測之外,對于晚期前列腺癌的用藥方案也給出了指導意見。

AUA 指南在第 15 條和第 17 條中指出——對于轉移性去勢敏感性前列腺癌(mHSPC)的患者,臨床醫生應進行持續雄激素剝奪治療(ADT)聯合雄激素信號通路靶向治療(醋酸阿比特龍+潑尼松、阿帕他胺、恩雜魯胺)或化療(多西他賽);且不應將傳統抗雄藥物(比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)與促黃體激素釋放激素(LHRH)激動劑聯合使用(強烈建議;A 級證據)。

綜上所述,最新AUA 針對前列腺癌晚期治療措施提供了多處建議,新型內分泌治療藥物阿比特龍業已成為mHSPC一線標準治療方案,為更多中國轉移性激素敏感性前列腺癌患者提供新的治療選擇。

祖雄兵,主任醫師,博士生導師,中南大學湘雅醫院泌尿外科主任,外科教研室副主任,中南大學男科研究所所長,泌尿外科研究所副所長,升華學者特聘教授、531人才,湖南省青年骨干教師,225高層次衛生人才、121創新人才,主持國家自然科學基金4項、科技部重點研發計劃子課題1項,湖南省杰青、重點項目、重點研發計劃各1項,主持獲湖南省科技進步獎二、三等獎各1項,湖南省醫學科技獎一、二、三等獎各1項,第一或通訊作者在EU、EMBO Reports、Oncogene、JU等雜志發表51篇SCI文章。



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