Gastroenterology:胰腺癌的新藥物靶標——PPP1R1B蛋白

2020-08-10 轉化醫學網 轉化醫學網

近日,發表在《胃腸病學》雜志上的研究有了新突破,研究人員發現了胰腺癌的新藥物靶標。

近日,桑福德·伯納姆·普雷比醫學發現研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute )的科學家們發現了一種新的藥物靶點,一種名為PPP1R1B的蛋白質,當在小鼠體內被抑制時,它可以阻止胰腺癌的致命擴散,也就是轉移。

這項研究發表在《胃腸病學》雜志上,題為“Loss of HIF From Pancreatic Cancer Cells Increases Expression of PPP1R1B and Degradation of p53 to Promote Invasion and Metastasis”。這是邁向目前已知的最致命癌癥之一的第一步。

桑福德·伯納姆·普雷比醫學發現研究所的腫瘤啟動和維持項目副教授、該研究的資深作者Anindya Bagchi博士表示:“我們的研究發現一種名為PPP1R1B的蛋白質,對于胰腺癌研究人員來說是全新的,它能驅動腫瘤轉移,癌癥轉移是癌癥致命的主要原因。有了這些概念驗證的數據,我們可以開始藥物篩選,確定一種PPP1R1B的抑制劑,如果成功,可能幫助更多的胰腺癌患者存活下來。”
 
胰腺癌是最致命的癌癥之一:只有不到10%的患者能在五年后活下來。這種腫瘤很難被發現,因為通常只有在腫瘤轉移后才會出現癥狀。然而,根據美國癌癥協會(American Cancer Society)的數據,如果腫瘤被控制在胰腺內,5年生存率將上升到近40%。由于未知原因,乳腺癌呈上升趨勢,預計到2030年將成為美國第二大癌癥相關死亡原因。
 
一個令人驚訝的發現
 
在這項研究中,科學家們開始了解胰腺癌對缺氧的反應。癌癥研究者一直想知道胰腺癌是如何在如此惡劣的環境中生存的,他們推測缺氧誘發因子1 (HIF1A)的增加可以刺激腫瘤生長。抑制HIF1A的藥物正被用于許多缺氧性癌癥的研究,但到目前為止,該蛋白在胰腺癌中的作用尚不清楚,這給臨床試驗評估這些潛在的藥物帶來了障礙。
 
作為第一步,科學家們創造了患有不產生HIF1A的胰腺腫瘤的老鼠。他們希望去除這種蛋白質將是有益的,并使老鼠擺脫癌癥。然而,令他們驚訝的是,這些老鼠的腫瘤侵略性更強,更容易侵犯臨近器官,更容易轉移,存活時間更短。
 
Bagchi說:“我們最初的假設是,如果我們移除HIF1A(一種被認為是腫瘤存活的驅動因素),那么腫瘤生長就會延遲,或者我們就應該治愈癌癥。但是,我們得到了完全相反的結果。”
 
新藥靶點揭曉
 
深入研究后,科學家們發現這些老鼠體內一種叫做PPP1R1B的蛋白質的含量增加了。當他們移除編碼這種蛋白質的基因時,老鼠的轉移減少了,這表明一種抑制這種蛋白質的藥物可以阻止胰腺癌的擴散。
 
桑福德·伯納姆·普雷比斯巴齊實驗室的博士后助理、該研究的第一作者Ashutosh Tiwari表示,“我們的數據還顯示,轉移性胰腺癌患者的腫瘤樣本中PPP1R1B的水平有所上升,這進一步證明了這種蛋白具有治療潛力,在結腸癌、肺癌和前列腺癌中也發現了PPP1R1B水平升高,在其他低氧腫瘤中也可能發現,因此抑制劑的好處可能不止于胰腺癌。”
 
接下來,科學家們計劃開始藥物篩選,尋找抑制PPP1R1B的化合物。這些活動將在研究所的康拉德·普雷比化學基因組學中心進行,該中心是非營利領域中最先進的藥物研發中心之一。
 
參考:
 
Tiwari A, Tashiro K, Dixit A, Soni A, Vogel K, Hall B, Shafqat I, Slaughter J, Param N, Le A, Saunders E, Paithane U, Garcia G, Campos AR, Zettervall J, Carlson M, Starr TK, Marahrens Y, Deshpande AJ, Commisso C, Provenzano PP, Bagchi A. Loss of HIF1A From Pancreatic Cancer Cells Increases Expression of PPP1R1B and Degradation of p53 to Promote Invasion and Metastasis.Gastroenterology. 2020 Aug 3:S0016-5085(20)35009-5



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