PNAS:肥胖、糖尿病竟“重女輕男”!當神經元受損時,女性代謝異常而男性無礙

2020-08-10 生物探索 生物探索

糖類、脂肪和蛋白質是維持我們生命的主要能量來源,人體對這些物質的攝取和利用是一個復雜又精妙的過程。如果這個過程出現差錯,可能會引起體內的代謝失衡,最終可能會發展為肥胖或糖尿病等疾病。

糖類、脂肪和蛋白質是維持我們生命的主要能量來源,人體對這些物質的攝取和利用是一個復雜又精妙的過程。如果這個過程出現差錯,可能會引起體內的代謝失衡,最終可能會發展為肥胖或糖尿病等疾病。

腹內側下丘腦(VMH)在葡萄糖/脂質穩態方面起著主要作用,哺乳動物的VMH中具有感測代謝穩態的神經元,例如,類固醇生成因子1(SF1)神經元,能調節葡萄糖和血脂水平[1]。

Doi:10.1111/dom.12346

先前的研究發現,VMH中存在更高濃度的雌激素受體[2]。那么,這是不是意味著雌激素在某些代謝的調節上起著更重要的作用呢?近日,發表在《PNAS》上的一篇名為“Essential and sex-specific effects of mGluR5 in ventromedial hypothalamus regulating estrogen signaling and glucose balance”的文章,首次揭示了在無谷氨酸受體5亞型(mGluR5)的情況下,雌性小鼠的SF1神經元活性會受到破壞,雌激素對葡萄糖代謝的保護作用會逆轉為破壞作用[3]。

Doi:10.1073/pnas.2011228117

此外,研究人員推測,雌激素對葡萄糖代謝的這種逆轉作用或許能解釋為什么絕經后的婦女更容易胰島素抵抗和患糖尿病的風險增加。

腹內側下丘腦(VMH)中存在很多神經元,它們在應激(外/內部刺激)狀態下發生結構和功能的改變。代謝型谷氨酸受體5亞型(mGluR5)在調節神經元和神經元的連接過程中有著重要作用,且mGluR5在大腦的某些區域中的功能受腦源性神經營養因子(BDNF)的調節[4]。

先前的研究已經發現,神經元的興奮性降低會造成雌性BDNF2L/2LCk cre突變體(BDNF缺失引起中樞受損)小鼠的過度進食、葡萄糖不耐受和肥胖[5]。而mGluR5又對神經元如此重要,那么,mGluR5的缺失會造成何種后果呢?

首先,研究人員采用雄性和雌性BDNF2L/2LCk cre突變體小鼠來進行相關的實驗,結果發現,這些突變體小鼠中的mGluR5表達降低。當研究人員使用基因編輯方法敲除mGluR5后,他們觀察到雌性小鼠中原本正常的葡萄糖/脂質水平逆轉為異常狀態。

最令人驚訝的是,葡萄糖/脂質代謝的異常只發生在雌性小鼠中。缺失mGluR5的雄性小鼠的葡萄糖/脂質代謝依舊正常。

VMH中mGluR5缺失僅引起女性血糖異常

那么,產生這種“重女輕男”現象的原因是什么?接下來,研究小組對雌性和雄性BDNF2L/2LCk cre突變體小鼠的血清中的激素進行了相關考察,結果發現雌性性突變體血清中去甲腎上腺素水平顯著降低,而雄性突變體中卻沒有影響,這說明降低交感神經張力會引起這種“性別差異對待”。

無mGluR5情況下的雌激素對雌性突變體的血糖影響

緊接著,研究小組進一步地考察了神經元的放電速率和血代謝的關系,發現在有或無mGluR5條件下,雌激素對SF1神經元活性和血糖代謝的影響顯著不同,如果沒有這種谷氨酸受體,雌激素會抑制SF1神經元活性,且對血糖的調節將從正常狀態轉變為異常狀態,而在雄性突變體中沒有觀察到這些改變。

雌激素影響SF1神經元的放電率和興奮性而雄激素則沒有

總之,該項研究發現了谷氨酸受體5(mGluR5)對于雌激素調節雌性的葡萄糖水平是不可缺少的,而在雄性中似乎沒有任何影響,這將有利于我們更加深入地了解男性和女性的一生中患糖尿病或其他疾病的風險不同的原因。

此外,由于雌激素在調節女性的血糖/脂質代謝方面有著重要的作用,那么,女性是否可以在絕經后適當添加天然雌激素(如植物中的雌激素)來維持某些代謝穩態呢?這都將值得引起我們進一步思考這些問題。

原始出處:

Micaella P. Fagan, Dominique Ameroso, Alice Meng, et.a. Essential and sex-specific effects of mGluR5 in ventromedial hypothalamus regulating estrogen signaling and glucose balance. PNAS published July 27, 2020



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  1. 2020-08-11 Jessica

    之前看到一個研究,切除小鼠的卵巢,會使小鼠體重增加,原因是切除卵巢后會使雌激素分泌減少,而雌激素可以調節脂蛋白脂肪酶(LPL)。當給切除卵巢小鼠注射雌激素時,小鼠的體重會恢復正常。雌激素的作用很大 ,所以切除子宮或更年期的女性更容易發胖。#肥胖#

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  2. 2020-08-10 ms4000002083695235

    女性更要注意

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